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Et non seulement Antiretroviral:. Toutes les thérapies pour le SIDA

Des mesures significatives et passionnantes ont été prises dans le traitement du VIH au cours des deux dernières années. Cela a permis que cette amélioration peut se résumer dans les points suivants:

  • une meilleure compréhension de la pathogenèse des dommages produits VIH;
  • la capacité de déterminer la charge virale, et donc un paramètre direct de la réplication réelle virale;
  • la disponibilité de nouveaux médicaments avec une activité antirétrovirale puissante;.
  • compréhension de la nécessité d'utiliser des combinaisons thérapeutiques avec plus de médicaments simultanément

la Conférence mondiale sur l'infection à VIH a eu lieu à Vancouver, au Canada, 1996 est devenu une étape importante dans l'histoire de la maladie, parce que, pour la première fois ont été présentés les résultats de nouvelles combinaisons thérapeutiques, et pour la première fois que vous est venu à la possibilité d'émettre l'hypothèse éradiquer l'infection. La devise inventée par dr. David Ho, «Hit Early, Hit Hard», a radicalement changé l'attitude thérapeutique envers l'infection, conduisant à une thérapie qui commence plus tôt que par le passé. La justification de cette stratégie est de commencer dès que le traitement possible de bloquer la réplication virale lorsque le système immunitaire est plus efficace et donc en mesure de récupérer pleinement ses fonctions, et avant qu'ils ne surviennent des mutations dans la population virale peut . induire une résistance à la thérapie elle-même
Dans la pratique clinique, cette théorie entre en collision avec d'autres aspects:

  • la tolérance difficile de médicaments, ce qui peut entraîner des effets secondaires qui nécessitent la suspension et qui nécessitent un effort considérable de la part du patient de se conformer aux doses et aux méthodes de recrutement;
  • l'apparition possible d'une résistance, capable de rendre inefficace l'action des médicaments;
  • la pénétration difficile de médicaments dans divers districts de l'organisme, les sanctuaires soi-disant, Le virus ne peut donc pas être attaqué.

Pour ces raisons, on pense aujourd'hui que l'éradication de l'infection n'est pas réalisable avec les outils actuellement disponibles, alors que l'on pense qu'un objectif réalisable peut être de chroniquer l'infection, c'est-à-dire d'arrêter son évolution indéfiniment. A cet effet, avant de commencer un traitement antirétroviral, il convient également d'envisager la possibilité d'un traitement qui peut être utile dans la deuxième mesure, par exemple après un éventuel échec du régime initial. Pour cette raison, de nombreux auteurs préfèrent aujourd'hui commencer une thérapie avec un soi-disant régime protéase-sparing, à savoir « économiseur de protéase » inhibiteurs: cette approche consiste à initier le traitement par une association contenant un INNTI au lieu d'une adresse IP, afin d'améliorer la l'observance du patient (une plus grande tolérance et moins d'effets secondaires de INNTI respecte la propriété intellectuelle) tout en préservant l'efficacité de la propriété intellectuelle en cas d'un éventuel échec de traitement.
Cette stratégie thérapeutique est étayée par des études cliniques qui ont comparé les schémas indinavir ( un inhibiteur de la protease) avec des systèmes similaires à base d'inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques tels que la névirapine (studio Atlantique) ou l'éfavirenz (étude 006 DuPont). Une étude similaire, le Studio du CNA 3005, mais a comparé une combinaison de 3 RTI contenant de l'abacavir le système contenant indinavir, ce qui démontre encore une fois une efficacité comparable.
est actuellement disponible en italien 11 médicaments antirétroviraux appartenant à trois différents classes pharmacologiques, chacune avec un mécanisme d'action différent. Tous ces médicaments ne sont pas capables de tuer le virus, mais ils agissent en bloquant sa réplication. Ces médicaments ne sont donc pas actuellement curatifs, et les patients traités, même s'ils ont une charge virale indétectable dans le sang, doivent cependant toujours être considérés comme potentiellement infectieux.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (RTI)

Les médicaments appartenant à cette classe ont été les premiers à être utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH; le géniteur de ces fait, la zidovudine (AZT), a été utilisé depuis 1987. Les résultats ont été obtenus, mais ils ne sont que transitoires, et cela était dû au fait que son utilisation en monothérapie a provoqué rapidement l'apparition de la résistance.
Mécanisme d'action: ces médicaments sont capables d'inhiber le processus de réplication du virus en bloquant la transcription de l'ARN viral en ADN proviral; ils agissent en remplaçant les bases azotées pendant la transcription, de sorte que l'ADN proviral nouvellement formé est incomplet et par conséquent incapable d'engendrer de nouvelles particules virales. Le tableau ci-dessous montre la RTI actuellement enregistrée en médicaments Italie
Avantages et inconvénients de génotypique test de résistance

génotypique Test
Avantages Inconvénients
-. Relativement simple à réaliser
- disponible partout
- réponse rapide
- permet de détecter des mutations « sentinelles » avant qu'ils ne provoquent des changements dans le phénotype
- il détecte la présence de variantes virales mineures
- l'interprétation exige une connaissance préalable les mutations qui provoquent la résistance
- ne peut pas déterminer l'effet des mutations sur le phénotype viral

inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse de (INNTI)

Cette classe de médicaments a été découvert il y a environ 10 ans, mais le leur développement a été entravée par les mauvais résultats obtenus par l'utilisation en monothérapie, ce qui a conduit au développement rapide de la résistance
Mécanisme d'action:. même ceux, tels que les médicaments de la classe précédente, sont inhibés taureaux transcriptase inverse, mais agissent par un mécanisme différent: ils se lient directement au site actif de l'enzyme, le blocage de l'action se déroule et empêchant ainsi la formation de l'ADN proviral
En Italie sont deux médicaments actuellement enregistrée appartenant à ce produit. classe. Ces médicaments ont une bonne biodisponibilité et une longue demi-vie, de sorte qu'il peut être administré qu'une seule fois ou deux fois par jour.

les inhibiteurs de la protéase (IP)

sont les médicaments qui ont radicalement changé l'impact du traitement antirétroviral, étant caractérisé par une activité de blocage efficace de la réplication virale
Mécanisme d'action:. ces médicaments agissent dans la dernière phase du cycle réplicatif du VIH, l'inhibition de la protéase virale, une enzyme qui permet la maturation de nouvelles particules virales les rendant infectieuses à leur tour. Les inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles sont listés ici
La principale raison de l'échec du traitement est due au début de la pharmacorésistance; cela se produit lorsque le virus subit des mutations dans sa structure génétique qui lui permettent de «s'échapper» de l'action du médicament. Étant donné que les mutations apparaissent lors de la réplication, il est évident que leur apparition est la conséquence directe d'une suppression virale incomplète de l'activité, ce qui se produit par exemple en cas d'hypothèse erronée d'un traitement ou de l'insuffisance du même.
Réduire le risque que cela se produise sont deux facteurs essentiels:

  • utilisent plus de médicaments en combinaison entre eux;
  • optimisez l'adhésion du patient à la thérapie

thérapie avec plusieurs médicaments

l'utilisation d'une thérapie. combinaison avec différents médicaments permet au virus d'attaquer de tous les côtés, réduisant ainsi la possibilité que cela peut subir des mutations et donc de développer une résistance.

diverses études ont mis en évidence les différentes efficacité clinique et virologique de la monothérapie par rapport à l'utilisation au moins 2 ou 3 médicaments. La première étude qui a montré la supériorité de la trithérapie était ACTG 320; cette étude a montré que l'association AZT-3TC-IDV est beaucoup plus efficace que l'AZT-3TC seul pour supprimer la réplication virale, même chez les patients présentant une infection avancée.

Pour approfondir Voir plus: Les mythes sur le VIH

L'adhésion au traitement

L'observance du traitement, qui est, la prise constante et un traitement régulier, il est essentiel pour un succès de la même. Un succès virologique adéquat exige l'observance du traitement supérieure à 90%
L'observance du traitement dépend de divers facteurs:.
Conformité: schémas de traitement de thérapie combinée impliquant la prise en charge de plusieurs comprimés par jour (même plus de 15!), mais surtout exigent une attention particulière aux méthodes d'administration; En fait, chaque médicament doit être pris à des heures fixes en faisant attention de ne pas sauter des doses, et aussi certains à prendre sur un estomac plein et un autre jeûne
Longueur:. Thérapie doit se poursuivre indéfiniment, afin que le patient Le traitement antirétroviral doit être considéré comme un patient chronique qui doit constamment prendre des médicaments pour prolonger sa survie. L'arrêt du traitement implique fait invariablement la reprise de la réplication virale et donc la progression
Toxicité:. le principal obstacle à l'observance du traitement pendant de longues périodes, cependant, est la toxicité des médicaments, ce qui peut entraîner divers effets secondaires pouvant nécessiter la suspension du traitement, même en présence d'un bénéfice clinique. Dans ce cas, il faut garder à l'esprit une règle générale: en cas d'intolérance ou de toxicité, il est toujours préférable d'arrêter complètement la thérapie plutôt que de prendre la dose réduite . Ce fait, comme cela a déjà vu plus haut, pourrait favoriser l'apparition de résistances .

Test de résistance

Le problème de la résistance aux médicaments est donc la principale raison de l'échec du traitement antirétroviral . Chez les patients qui ont échoué la thérapie serait donc important d'avoir la capacité de déterminer exactement quels médicaments le virus est devenu résistant.
sont en cours actuellement utilisation expérimentale de deux types de tests différents pour déterminer la résistance des ' VIH aux médicaments antirétroviraux. Ces tests, qui n'ont pas encore été officiellement approuvés par la FDA, s'ils sont utilisés correctement dans certains cas, peuvent améliorer l'efficacité de la thérapie.
Les lignes directrices de l'IAS de mai 2000 indiquent la nécessité d'effectuer un test de résistance les situations suivantes:

  • dans le choix d'un régime thérapeutique lorsque les thérapies précédentes ont été échoué, et plus généralement à toute occasion, il est nécessaire de changer une thérapie;
  • dans le choix du régime de traitement initial, surtout quand il y a soupçon le patient est infecté par un virus déjà résistant;
  • chez les femmes enceintes

deux différents types de tests de résistance sont actuellement disponibles:. le test examen génotypiques et phénotypiques
test génotypique:
Le génome du VIH, l'ARN viral, est constitué de plusieurs gènes, chacun étant à son tour constitué d'une séquence nucléotidique spécifique. Les modifications de cette séquence sont appelées mutations. Des mutations au niveau des gènes codant pour la production d'enzymes responsables de la réplication virale, la transcriptase inverse (RT) et la protease (PR), peuvent provoquer une résistance à des médicaments qui ciblent ces enzymes (OIR et NNRTI pour la première, les inhibiteurs les protéases pour la seconde). Les tests génotypiques sont conçus pour déterminer la présence de variations de séquence nucléotidique de ces gènes, et sont basés sur des techniques d'amplification génique (PCR) également utilisés pour la détermination de la charge virale.
Dans le tableau ci-dessous les avantages et le résumé . les inconvénients de ce test

génotypiques test
Avantages inconvénients
- relativement simple à réaliser
- Disponible partout
- réponse rapide
- permet de détecter des mutations "sentinelle" avant qu'ils ne provoquent des changements dans le phénotype
- Il détecte la présence de variantes virales mineures
- L'interprétation exige une connaissance préalable des mutations qui provoquent la résistance
- ne peut pas déterminer l'effet des mutations sur le phénotype viral

La validité de cette méthode il a été démontré par deux grandes études, le GART et VIRADAPT, dans lequel les patients qui ont échoué un traitement contenant un inhibiteur de la protéase ont été randomisés pour modifier le traitement ou selon les indications d'un test génotypique, ou selon les indications cliniques habituelles. Dans les deux études, un meilleur profil a été observé dans le groupe de patients ayant modifié la thérapie sur la base du test génotypique. Chez ces patients aussi le VIH-ARN a été réduite à une plus grande mesure
test phénotypiques:.
Ce test permet de tester l'efficacité des médicaments directement au virus cultivés en laboratoire, où ils ont été « transplanté » les gènes RT et PR du virus du patient. Ce test, cependant, est beaucoup plus long et plus complexe à réaliser, mais fournit des résultats théoriques plus proches de la réalité, et est capable de déterminer la présence d'une résistance à un certain médicament même si la mutation particulière qui induit cette résistance n'est pas encore connue. .
le tableau ci-dessous résume les avantages et les inconvénients de tests phénotypiques

phénotypiques test
avantages
inconvénients -. vous permet de détecter l'effet des mutations associées à
- il fournit des données sur la résistance croisée entre les différents médicaments
- il détecte la présence de variantes mineures
- et « coûteux et beaucoup de temps pour effectuer
- la complexité limite ses performances quelques laboratoires spécialisés
- longtemps

3001 VIRA a été réalisée l'étude avec des critères similaires à ceux mentionnés précédemment, en utilisant phénotypiques plutôt que ce que les tests génotypiques, et aussi dans ce cas, nous avons obtenu de meilleurs résultats chez les patients qui avaient changé la thérapie sur la ba si le test.
Ce qui limite encore l'utilisation extensive de ces méthodes est l'absence d'une interprétation sûre et standardisée des résultats.
Une tentative de fournir un soutien au clinicien pour l'interprétation des tests génotypiques est la construction du soi-disant Phénotype Virtuel , réalisé par VIRCO , Belgique. Cette méthode devrait permettre de prédire le phénotype viral à partir d'une grande base de données relationnelle dans laquelle le génotype et le phénotype de plus de 100 000 patients ont été enregistrés et les deux tests ont été réalisés. La fiabilité avec laquelle ce phénotype virtuel reflète le phénotype réel du patient varie de 80% à plus de 95%, selon le type de médicament étudié.

Surveillance du taux de médicaments sanguins

Le dosage de la quantité de médicament présente dans le sang devrait servir à optimiser les doses à administrer à chaque patient, car toute différence dans l'absorption et la distribution du médicament d'une personne à l'autre pourrait influencer l'efficacité de la thérapie. Dans la pratique clinique, il n'est pas encore clair si ce type de mesure peut conduire à de réels bénéfices. Une étude récente a analysé l'utilité potentielle de cette surveillance pour les différentes catégories de médicaments: la RTI ne sont pas des candidats idéaux en raison de la difficulté (et le coût) qui se réunissent pour mesurer les métabolites actifs de ces médicaments, qui sont nucléosides intracellulaires ; Les INNTI ont une longue demi-vie, de sorte que la surveillance du niveau plasmatique semble superflue; les IP se présentent plutôt comme des candidats idéaux pour la réalisation de cet examen, car leurs concentrations sont souvent variables et cela affecte directement l'efficacité de la thérapie.
Actuellement, l'utilisation de cette méthode de surveillance est utilisée par laboratoires hautement spécialisés uniquement dans le cadre d'essais cliniques contrôlés.

Voir Aussi